1. Организационное резюме Легочная гипертензия (ЛГ) является комплексным, мультидисциплинарным заболеванием. Недавние исследования п - pismo.netnado.ru o_O
Главная
Поиск по ключевым словам:
Похожие работы
Название работы Кол-во страниц Размер
Междисциплинарная научно-практическая конференция «Новые методы диагностики... 7 2368.05kb.
Методы исследования центральной нервной системы 1 93.33kb.
Стандарт ы диагностики и лечения гастроэнтерологических больных на... 2 642.22kb.
В последнее время в отечественной и зарубежной медицине заметно возрос... 21 2977.49kb.
М. Д. Благодатский, С. Н. Ларионов, А. А. Суфианов, Ю. А. Александров, М. 2 422.45kb.
Как правило, все резюме отражают лишь малую часть того, что в реальности... 43 9719.03kb.
§ 50. Клистроны (фрагменты из книги Гапонов В. И. "Электроника", Ч. 1 105.84kb.
План исследования 1 43.68kb.
Цели организации исследовательской деятельности учащихся 1 15.35kb.
Вопрос 2, Методы юридической психологии к методам юридической психологии... 3 1101.65kb.
V-school meg-news #2 08 Подборка информационных материалов Составитель 3 545.01kb.
Почему же именно карликовый кролик 1 325.38kb.
Урок литературы «Война глазами детей» 1 78.68kb.
1. Организационное резюме Легочная гипертензия (ЛГ) является комплексным, мультидисциплинарным - страница №1/7

ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A

Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force o

Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed

in Collaboration With the American College of Chest Physicians; American

Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association

Vallerie V. McLaughlin, Stephen L. Archer, David B. Badesch, Robyn J. Barst,

Harrison W. Farber, Jonathan R. Lindner, Michael A. Mathier, Michael D. McGoon,

Myung H. Park, Robert S. Rosenson, Lewis J. Rubin, Victor F. Tapson, and John

Varga
J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1573-1619; originally published online Mar 30, 2009;

doi:10.1016/j.jacc.2009.01.004


This information is current as of July 13, 2009
The online version of this article, along with updated information and services, is

located on the World Wide Web at:


http://content.onlinejacc.org/cgi/content/full/53/17/1573
ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on

Pulmonary Hypertension

A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on

Expert Consensus Documents and the American Heart Association

Легочная гипертензия

ACCF/AHA 2009 Экспертный согласительный документ

1. Организационное резюме

Легочная гипертензия (ЛГ) является комплексным, мультидисциплинарным заболеванием. Недавние исследования привели к улучшению диагностики и к новым методам лечения. В то время как некоторые данные существуют в форме руководящих принципов лечения, другие области были неадекватно

исследованы.
1.1. Патология и патогенез
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – синдром, возникающий из-за ограниченного кровотока через легочную артериальную циркуляцию, который приводит к увеличенному легочному сосудистому

сопротивлению и, в конечном счете, к правожеледочковой сердечной недостаточности. Многочисленные

патогенетические пути вовлечены в развитие ЛАГ, включая молекулярные и генетические уровни и в гладкой мускулатуре и в эндотелиальных клетках и в адвентиции. Дисбаланс в вазоконстрикции/вазодилатации служил основанием для современных медикаментозных методов лечения,

хотя все более и более признается, что ЛАГ также вовлекает в дисбаланс пролиферацию и апоптоз (прежде благоприятные).


1.2. Классификация и эпидемиология
То, что ранее рассмотривалось как редкое заболевание, новые данные французского регистра предполагают распространенность ЛАГ приблизительно 15 на миллион (1). Идиопатический легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ) более распространена у женщин и наиболее частый тип ЛАГ во французском регистре. Семейная ЛАГ часто следует из мутации в bone morphogenic protein receptor-2 (BMPR2) и унаследуется как аутосомная доминантная болезнь с неполной частотой проявления гена и генетическим ожиданием. ЛАГ также ассоциируется с врожденным пороком сердца (ВПС), болезнями соединительной ткани, лекарствами и токсинами, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), портальной гипертензией, гемоглобинопатиями и миелопролиферативными нарушениями. Первичная ЛГ прежде всего включает идиопатическую, семейную и анорексическую. Эти группы включаются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в группу I ЛАГ. Другие категории ВОЗ включают Группу II: ЛГ с болезнью левого сердца, Группу III: ЛГ ассоциированная с болезнями легких и/или гипоксемией, Группу IV: ЛГ из-за хронической тромботической и/или эмболической болезни, и Группу V: разные причины ЛГ (Таблица 1).
Таблица 1. Пересмотренная классификация ЛГ (ВОЗ)
1. Легочная артериальная гипертония (ЛАГ)

1.1. Идиопатическая (ИЛАГ)

1.2. Семейная (СЛАГ)

1.3. Связанная с (сЛАГ):

1.3.1. Болезни соединительной ткани

1.3.2. Врожденные системные-легочные шунты

1.3.3. Портальная гипертензии

1.3.4. ВИЧ инфекция

1.3.5. Лекарства и токсины

1.3.6. Другие (нарушения щитовидной железы, гликогенозы, болезнь Gaucher’s, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, гемоглобинопатии, хронические миелопролиферативные нарушения, спленэктомия)

1.4. Связанная со значительной венозной или капиллярной причастностью

1.4.1. Легочная вено-окклизивная болезнь (ЛВОБ)

1.4.2. Легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ)

1.5. Постоянная легочная гипертензия новорожденного

2. Легочная гипертензия с левосердечной болезнью

2.1. Левосторонняя предсердная или желудочковая сердечная болезнь

2.2. Левосторонняя клапанная сердечная болезнь

3. Легочная гипертензия, связанная с болезнями легких и/или гипоксемией

3.1. Хроническая обструктивная легочная болезнь

3.2. Интерстициальная болезнь легких

3.3. Нарушения дыхания во сне

3.4. Альвеолярные гиповентиляционные нарушения

3.5. Хроническое пребывание на высоте

3.6. Отклонения развития

4. Легочная гипертензия из-за хронической тромбической и/или эмболической болезни (ХТЭЛГ)

4.1. Tромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий

4.2. Tромбоэмболическая обструкция дистальных легочных артерий

4.3. Нетромбическая легочная эмболия (опухоль, паразиты, чужеродный материал)

5. Разное

Саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфоангиоматоз, компрессия легочных сосудов (аденопатия, опухоль, фиброзирующий медиастинит)

Перепечатано из Simonneau et al. (32).

1.3. Анамнез и выживаемость
Прогноз ЛАГ плохой, приблизительно 15% смертность в течение 1 года на современной терапии (2). Предикторы плохого прогноза включают: высокий функциональный класс, плохая толерантность к нагрузке при 6-минутном прогулочном тест (6МПТ) или сердечно-лёгочном нагрузояном тесте, высокое давление в правом предсердии (ПП), значительная дисфункция правого желудочка (ПЖ), признаки недостаточности ПЖ, сниженный сердечный индекс, повышенный мозговой натрийуретический пептид (BNP), и основной диагноз склеродермии.
1.4. Скрининг и диагностическая оценка
У пациентов с существенным риском развития ЛАГ обязательный скрининг включает выяснение мутации BMPR2, выявление склеродермии и портальной гипертензииия, которые оцениваются для трансплантации печени. Наиболее соответствующим исследованием пациентов, у которых ЛГ заподозрено на основании анамнеза, осмотра, рентгенографии грудной клетки (РГК) и электрокардиограммы (ЭКГ), является эхокардиография. Оценка другой возможной этиологии, такой как тромбоэмболическая болезнь, являются соответствующей у всех пациентов, подозреваемых в наличии ЛАГ. Диагноз ЛАГ требует подтверждения полной правосердечной катетеризацией (ПСК). Текущее гемодинамическое определение ЛАГ подразумевает среднее давление в легочной артерии (mPAP) более 25 мм рт. ст.; легочное капиллярное заклинивающее давление (PCWP), давление в левом предсердии или левожелудочковое конечно-

диастолическое (LVEDP) меньше или равно 15 мм рт.ст.; и легочное сосудистое сопротивление (PVR) больше 3 Wood единиц (3). Острое тестирование вазодилятаторами, которое использует фармакологические препараты, чтобы проверить присутствие легочной вазореактивности, имеет прогностическое значение и должно быть выполнено у всех пациентов ИЛАГ, которые могли бы считаться потенциальными кандидатами на долгосрочную терапию блокаторами кальциевых каналов. Пациенты с явной правосердечной недостаточностью или гемодинамической нестабильностью не должны подвергаться острому тестированию вазодилятатором. Острый ответ определяется по уменьшению mPAP, по крайней мере, на 10 мм рт.ст. по отношению к абсолютной mPAP меньше 40 мм рт.ст. без уменьшения сердечного выброса. Тест с вазодилятатором должен быть выполнен центрами с опытом использывания таких препаратов и интерпретации результатов.


1.5. Алгоритм лечения, основанный на доказательствах
Цели лечения включают улучшение симптомов, качества жизни и выживемости пациента. Объективные оценка ответа на лечение включает повышение толерантности к физической нагрузке (6МПТ, сердечно-лёгочный нагрузочный тест, тредмил-тест), улучшение гемодинамики и выживаемости. Общие меры, к которым нужно обратиться, включают диету, физическую нагрушку, соответствующие прививки и предотвращение беременности. Антикоагуляция варфарином рекомендуется у всех пациентов с ИЛАГ, что основано на 1 проспективном и 2 ретроспективных наблюдательных неконтролируемых исследованиях. Диуретики используются для симптоматического лечения объемной перегрузки ПЖ. Кислород рекомендуется для поддержки насыщения кислорода больше 90%. Блокаторы кальциевых каналов показаны только пациентам с положительным острым вазодилятаторным ответом, как описано выше. Пациенты, которые лечатся блокаторами кальциевых каналов, должны наблюдаться тщательно как со стороны безопасности, так и эффективности этой терапии. Непрерывные внутривенные инфузии эпопростенола улучшают переносимость нагрузок, гемодинамику, и выживаемость при ИЛАГ и являются метродом выбора для наиболее критически больных пациентов. Хотя эпопростенол дорогой и трудный для управления лечением, он - единственная терапия для ЛАГ, которая, как показано, продлевает выживаемость. Treprostinil - простаноид, который может вводится посредством непрерывных внутривенных или подкожных инфузий. Iloprost – простаноид, вводимый приспособленным аэрозольным устройством 6 раз ежедневно. Система назначения и побочные эффекты простаноидов должны быть тщательно рассмотрены при отборе пациентов для терапия простаноидами. Антагонисты эндотелиновых рецепторов применяются перорально и улучшают толерантность к физической нагрузке при ЛАГ. Ежемесячно должны контролироваться печеночные тесты. Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE)-5 также улучшают переносимость физической нагрузки и гемодинамику при ЛАГ. Вообще, пациенты с плохими прогностическими индексами должны начинать лечение с парентеральной терапии, в то время как пациенты с симптомами класса II или начала III обычно начинают терапию с любого антагониста рецепторов эндотелина или ингибитора PDE-5. Многочисленные механизмы действия являются научным обоснованием

для использования комбинационной терапии ЛАГ, которая является пока областью активного исследования. Начальные результаты обнадеживают, и большинство исследований комбинационной терапии пока не закончены. Трансплантация легких - выбор для отобранных пациентов, которые прогрессируют, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.


1.6. Переоценка пациентов в течение долгого времени:

как наблюдать за лечением пациентов
Из-за сложной природы болезни и ее лечения пациенты с ЛАГ должны тщательно наблюдаться. Вообще, частота посещений должны быть большая для пациентов с продвинутыми симптомами, правосердечной недостаточностью, изменениями гемодинамики, с комбинированной или парентеральной терапией. Так пациенты, вообще, должны наблюдаться каждые 3 месяца (или чаще). Менее тяжелые пациенты на пероральной терапии должны наблюдаться каждые 3 - 6 месяцев. Большинство экспертов делает оценку функционального класса и толерантности к нагрузке, такую как 6МПТ или ступенчатый тредмил-тест, при каждом посещении офиса. Клинические медсестры, подготовленные для наблюдения пациентов с ЛАГ,

должна быть неотъемлемой частью хронического амбулаторного наблюдения.


1.7. Нелегочная артериальная гипертензия в популяции с легочной гипертензией
Большинство кардиологов и пульмонологов встречают ЛГ ассоциированную с повышенным левосердечным давлением наполнения намного чаще, чем ЛАГ. Любое нарушение, которое повышает левосердечное давление наполнения, включая систолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию и клапанный порок сердца, могут привести к повышенному давлению в легочной артерии. Лечение должно быть направлено на основную левосердечную болезнь. В редких случаях, специфическую для ЛАГ терапию можно рассмотреть, если основная причина оптимально лечится, PCWP нормальное или минимально

повышено, транспульмональный градиент и легочное сосудистое сопротивление значительно подняты, и симптомы пациента предполагают, что специфическая терапия ЛАГ может привести к клинической пользе. Эта группа пациентов может быть описана, как пациенты с "непропорциональной" ЛГ (больше, чем

ожидаемая на основе повышенного левосердечного давления или болезни легкого). Эксперты предостерегают против широко распространенного лечения ЛГ при не-ЛАГ, пока данные клинических исследований не покажут пользу от такого лечения. Неблагоприятные возможные эффекты специфической терапии ЛАГ у таких пациентов включают увеличение задержки жидкости, отёк легких и неадекватную вентиляционную перфузию.
1.8. Легочная артериальная гипертензия при врожденном пороке сердца
Частота ВПС - приблизительно 8 на 1 000 живорожденных (4), и приблизительно у 30% детей, которые не подвергаются хирургической коррекции, развивается легочная сосудистая болезнь. Пациентов с ЛАГ, связанной с ВПС, которые не являются кандидатами на хирургическую коррекцию, рассматривают подобно

пациентам с ИЛАГ. Анамнез таких пациентов имеет тенденцию к более благоприятному протеканию, чем у пациентов с другими типами ЛАГ.


1.9. Педиатрическая легочная артериальная гипертензия
Постоянная ЛГ новорожденного – синдром, характеризующийся увеличенным легочным сосудистым сопротивлением, шунтированием справа налево, и тяжелой гипоксемией. Варианты лечения включают

ингаляция азотной окиси (iNO) и экстракорпоральная мембранная оксигенация. Педиатрическая ИЛАГ лечится так же, как у взрослых. Более высокий процент у детей - острые ответы и кандидаты на блокаторы кальциевых каналов.


2. Введение
Изучение ЛГ развилось существенно за прошлое десятилетие. В то время, есть некоторые данные, доказательно основанные на руководящих принципах для ЛАГ, с точки зрения которых аспекты оценки и лечения ЛГ были в значительной степени неизвестны.

Комитет авторов состоял из признанных экспертов в области ЛГ. В дополнение к назначенным участникам ACCF и АНА комитет авторов включал представителей от American College of Chest Physicians

(ACCP); the American College of Rheumatology; the American Thoracic Society, Inc. (ATS); and the Pulmonary

Hypertension Association (PHA). Это разнообразное представление отражает мультидисциплинарную природу ЛГ. Представление внешней организации не обязательно подразумевает одобрение. Этот документ был рассмотрен 4 официальными представителями от ACCF и АНА; организованы обзоры ACCP, ATS, и PHA; так же как и 13 добровольными рецензентами. Этот документ был одобрен для публикации

руководствами ACCF в ноябре 2008 и АНА в феврале 2009. Кроме того, правления ACCP, ATS, и PHA формально поддержали этот документ. Этот документ будут считать текущим пока Целевая группа ECDs не пересматрит его или не отзовет публикацию.

Этог документ - первый клинический экспертный согласительный документ ACCF/AHA по ЛГ. При его первом обсуждении каждый член авторского комитета ACCF/AHA обозначил любые отношения с промышленностью, и эти отношения были озвучены на каждой последующей встрече. Соответствующие конфликты авторского комитета и обзоры сообщены в Приложениях 1 и 2, соответственно.

При первой встрече комитет авторов обсуждал темы, которые будут освещены в документе и были назначены первые авторы для каждого раздела. Группа авторов рассмотрела каждый раздел, и были обсуждены важные проблемы для дальнейших проектов. Были и дальнейшие встречи комитета для поиска согласия по основным проблемам, в том числе и телеконференции между председателем, группой авторов и участниками, которые не присутствовали на встречах, чтобы гарантировать согласие по важным пунктам. В случаях, где согласие не было достигнуто, мнения большинства, и мнения меньшинства представлены. Каждый участник комитета прочитал и одобрил весь документ. Внешняя рецензия была также предпринята перед тем, как документ был завершен.
3. Патология и патогенез
ЛАГ – это синдром, следующий из ограниченного потока через легочное артериальное кровобращение, который приводит к патологическому увеличения PVR и, в конечном счете, к правосердечной недостаточности (5). Преобладающая причина увеличенного PVR – уменьшение сосудистого поперечного сечения из-за сосудистого ремоделирования, вызванного чрезмерной клеточной пролиферацией и уменьшением апоптоза, хотя чрезмерная вазоконстрикция играет существенную роль приблизительно у 20% пациентов (6,7).

Улучшенное понимание путей патогенеза при ЛАГ, даже если единственная первичная причина остается неизвестной, ведет к терапевтическим стратегиям, включая простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы PDE-5. Будущие терапевтические варианты отождествляются с основными исследованиями, включающими ингибицию киназы пуриват дегидрогеназы (PDK), транспорт серотонина (5-HTT), антиапоптотический белок survivin, некоторые факторов транскрипции (особенно гипоксию индуцибeльный фактор-1 alfa [HIF-1 alfa] нуклеарный фактор, активизирующий T лимфоциты [NFAT]), и

увеличение вольтаж-зависимых калиевых каналов (например, Kv1.5). Дополнительные методы лечения в раннюю клиническую фазу развития включает вазоактивный кишечный пептид и ингибиторы киназы тирозина. Лечение ангиогенными факторами и стволовыми клетками и лекарствами, предназначающимися для митохондриальной дисфункции, также могут что-то обещать в плане терапии.
3.1. Гистология
ЛАГ - панваскулопатия, преимущественно затрагивающая маленькие легочные артерии (также называемые “артерии сопротивления”, потому что они регулируют региональный кровоток в легких) (8). ЛАГ

характеризуется различными артериальными отклонениями, включая интимальную гиперпрлазию, медиальную гипертрофию, пролиферация адвентиции, тромбоз in situ, различные степени воспаления,

и плексиформную артериопатию. отдельный пациент может проявлять все эти повреждения, и распределение повреждений может быть диффузным или локальным. Наше понимание естественного

течения развития сосудистых повреждений при ЛАГ, кроме как для пациентов с ВПС, ограничено, потому что биопсия редко берется у взрослых пациентовх. Однако, можно представить, что медиальная гипертрофия - более раннее и более обратимое повреждение, чем фиброз интимы или плексогенная артериопатия.


3.2. Правый желудочек
Функция ПЖ - главный детерминант функциональной способности и прогноза при ЛАГ (5). В то время как гипертрофия и дилатация ПЖ начинаются из-за увеличения постнагрузки (то есть, повышения PVR), адекватность компенсаторного ответа ПЖ (сохранение ударного объема), является весьма индивидуальной. Остается неясным, почему в некоторых случаях ПЖ отвечает компенсацией, в то время как в других - декомпенсацией, проявляющейся как утончение стенки и дилатацией, и уменьшением фракции выброса ПЖ. ПЖ новорожденного намного более терпим к увеличенному PVR, что частично объясняет лучшую выживаемость у детей с ЛАГ, связанную с ВПС. Функция ПЖ ,возможно, может быть улучшена посредством эффективной терапии, приводящей к регрессу легочной сосудистой обструкции или непосредственно улучшающей сократительнуюфункцию ПЖ.
3.3. Молекулярные отклонения при легочной артериальной гипертензии
Патобиологические механизмы ЛАГ были недавно рассмотрены (9). "Фенотип" ЛАГ характеризуется эндотелиальной дисфункцией, уменьшением отношения апоптоз/пролиферация в клетках гладкой мускулатуры легочной артерии (PASMCs), и утолщенной, измененной адвентицией, в которой чрезмерно активизируются аадвенциальные металлопротеазы. Как рак и атеросклероз, ЛАГ не имеет единственной причины: “модель мультифаторного поражения” более вероятна.
3.4. Генетика легочной артериальной гипертензии
ЛАГ наследуется меньше чем в 10% случаев (1,10). В патогенез семейной ЛАГ вовлечены мутации в 2 генах преобразования бета рецептора фактора роста, BMPR2 и активин-подобной киназы 1. BMPR2 модулирует рост сосудистых клеток, активизируя внутриклеточные пути SMAD и киназы LIM (11-13). Много различных мутаций BMPR2 происходят в семейной ЛАГ. Эти мутации, которые приводят к потере функции в SMAD сигнальном пути, распространены при семейной ЛАГ (распространенность 75%) (11,12). Мутация активин-подобной киназы 1, обнаруженная в группе пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазие и ЛАГ (13), также может привести к усиливающим рост изменениям SMAD зависимых сигналов. Сверхвыражение преобладающей отрицательной формы BMPR2 в PASMC приводит к ЛАГ и сниженной регуляции Kv1.5 в трансгенных мышах (14,15).
3.5. Отклонения в крови и эндотелий при легочной артериальной гипертензии
ЛАГ характеризуется исчезновением серотонина из тромбоцитов и повышением серотонина плазмы (16). Эндотелиальная дисфункция встречается часто при ЛАГ. Эндотелий при ЛАГ характеризуется увеличенной

продукцией компонентов vasoconstrictor/mitogenic, таких как эндотелин и тромбоксан, и дефицитом продукции вазодилятаторов, таких как простациклин (17-19). Повышенные уровни фибринопептида A и активатора плазминогена ингибитор-1 и уменьшенные уровни тканевого активатора плазминогена способствуют состоянию прокоагуляции. Эндотелиальное повреждение может также перевести основные гладкие мышечные клетки в циркулирующие митогены и факторы роста, которые стимулируют клеточную пролиферацию.


3.6. Простациклин и Tромбоксан A2
Простаноиды постациклин и тромбоксан A2 - главные арахидоновые кислотные метаболиты. Простациклин – мощный вазодилятатор, ингибитор активации тромбоцитов и имеет антипролиферативные свойства, тогда как тромбоксан A2 является мощным вазоконстриктором и усиливает активацию пролиферации тромбоцитов. При ЛАГ баланс между этими 2 молекулами перемещается к тромбоксану A2 (17), стимулируя тромбоз, пролиферацию и вазоконстрикцию. К тому же, прстациклин синтаза уменьшена в маленьких и средних легочных артериях при ЛАГ (20).
3.7. Эндотелин-1
едотелин-1 (ЕТ-1) является мощным вазоконстриктором и стимулирует пролиферацию PASMC. Концентрация ЕТ-1 в плазме увеличивается при ЛАГ и коррелирует с тяжестью ЛАГ и прогнозом (21). Кроме того, клиренс ЕТ-1 в легочных сосудах уменьшен при ЛАГ (19).
3.8. Окись азота
Окись азота (NO) - вазодилятатор и ингибитор активации тромбоцитов и сосудистой гладко-мышечной клеточной пролиферации. NO выд произведится 3 изоформами синтазы окиси азота (HOS). Уменьшение эндотелиальных NOS (еNOS) наблюдалось у пациентов с ЛАГ (18). После формирования болезни эффекты NO в значительной степени опосредуются циклическим гуанозин монофосфатом (cGMP), который быстро инактивируется PDE, особенно изоферментами PDE-5. eNOS нокаутные мыши показывали ЛГ и даже более глубокую системную гипертензию (22). PDE-5 присутствует в большом количестве в легких, объясняя использование ингибиторов PDE-5 при ЛАГ.
3.9. Дополнительные вазоактивные вещества
Серотонин (5-hydroxytryptamine) является вазоконстриктором и увеличивает гипертрофию и гиперплазию PASMC. Аллельные вариации в переносчике серотонина (5-HTT) и рецепторе 5-hydroxytryptamine 2B (5-HT2B) были описаны в тромбоцитах и ткани легкого у пациентов с ЛАГ (23). Трансгенные мыши, сверхвыделяющие переносчик серотонина имеют ЛАГ и сниженное выделение Kv1.5 (14). Несмотря на эти наблюдения, уровень одного только серотонина вряд ли определяет ЛАГ, так ингибиторы обратного захвата серотонина имеют распространенное клиническое употребление, но не ассоциируются с увеличенной частотой ЛАГ и, может быть, будут возможной терапией ЛАГ (24). Вазоактивный кишечный пептид (VIP) является членом cуперсемейства глюкагон – рост гормона – освобождение и имеет фармакологический профиль подобный простациклинам. Концентрация VIP в сыворотке и ткани легкого уменьшена при ЛАГ, а внешний VIP может уменьшить давление в легочной артерии (РАР) и PVR, ингибировать активацию тромбоцитов и уменьшает пролиферацию PASMC (25).
3.10. Воспаление
Аутоантитела, провоспалительные цитокины и воспалительные инфильтраты наблюдались в некоторых случаях ЛАГ, что предполагает, что воспаление может способствовать развитию некоторых форм ЛАГ (26).
3.11. Гладкие мышечные клетки легочной артерии при легочной артериальной гипертензии
При ЛАГ, PASMCs есть ряд отклонений, которые вызывают уменьшение отношения апоптоз/пролиферация. Эти отклонения включают несоответствующую активацию факторов транскрипции (альфа HIF-1 и NFAT), уменьшение выраженности определенных каналов K+ (например, Kv1.5 и Kv2.1), и начальная выраженность антиапоптического белка сурвивин. Некоторые отклонения наблюдаются у человека с ЛАГ и на модели ЛАГ у грызуна (особенно потеря Kv1.5, активация сурвивина, и нуклеарная транслокация HIF-1 alpha) (27,28). PASMCs при ЛАГ также показывают ответную пролиферацию на изменящийся ростфактора бета, и это ведет к росту нежелательных клеток в гладких мышцах и ослабляет апоптоз. Уменьшение апоптоза, кажется, является многофакторным, связанным с ненормальной митохондриальной гиперполяризацией, активацией факторов транскрипции (таких как HIF-1 alpha и NFAT), и экспрессией de novo антиапоптичекого белка сурвивин (27). Это происходит, как и в PASMCs, так и в эндотелиальных клетках (29). Другой факторы, которые приводят к перегрузке кальция и пролиферации PASMC, - увеличенная экспрессия транспортных рецепторов потенциальнх каналов, который приводят к перегрузке кальция (30).

При ЛАГ адвентиция фрагментирована, что приводит к миграции клеток и созданию митогенных пептидов, таких как tenascin (31). Можно думать, что ингибиция металлопротеаз может иметь терапевтический потенциал для ЛАГ.

В то время, как были сделаны большие успехи в понимании основных механизмов патобиологии и патогенеза ЛАГ за прошлые 2 десятилетия, наше понимание далеко от полного. Продолжающееся исследование многих новых путей возможно приведут к большему количеству терапевтических вариантов за ближайшее

десятилетие. Рисунок 1 (31a) суммирует многие из соответствующих клеточных путей в патогенезе ЛАГ.


4. Классификация и эпидемиология легочной артериальной гипертензии (ВОЗ Группа I)
Текущая классификация ЛГ приведена в Таблице 1 (32).
4.1. Идиопатическая легочная артериальная гипертензия
ИЛАГ - редкая болезнь с женским/мужским отношением 1.7:1 и средним возрастом при диагнозе 37 лет (10). Новые эпидемиологические данные предполагают, что распространенность ЛАГ может быть до 15 на миллион, а распространенность ИЛАГ приблизительно 6 на миллион (1). Интересно, что недавние исследования предполагают, что возрастной диапазон больных может увеличиваться, так как сообщаются случаи ИЛАГ

у многих пациентов старше 70 лет (33).


4.2. Семейная легочная артериальная гипертензия
О наследственной передаче ЛАГ сообщают приблизительно у 6% - 10% пациентов с ЛАГ; у 50% - 90% этих людей мутации в BMPR2 были идентифицированы (34,35). Мутации в BMPR2 были найдены у 25% пациентов с ИЛАГ (36), у 15% ЛАГ, связанной с использованием fenfluramine, и редко у пациентах с другими формами ЛАГ (37,38). Мутации BMPR2 при семейной легочной артериальной гипертензии (СЛАГ) характеризуются наследственным ожиданием и неполной частотой проявления гена. Фенотип не выражен во всех поколениях, но когда выражен, проявляется в более раннем возрасте и связан с более тяжелой и быстро прогрессирующей

болезнью (39,40).


4.3. Легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденным пороком сердца
ЛАГ хорошо известное осложнение некорректированного увеличенного легочного кровотока, связанного с ВПС и системно-легочными шунтами. Развитие ЛАГ и последующая перемена направления потока шунта (синдром Eisenmenger) происходит более часто, когда кровоток чрезвычайно высок и шунт выравнивает давление в легочных сосудах с системным давлением, так же как бывает при ДМЖП, ОАП или общий артериальный ствол. Однако, ЛАГ может также произойти при низком давлении - высоких отклонениях потока, таких как ДМПП.
4.4. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с болезнями соединительной ткани
Первичная легочная артериопатия бывает обычно у пациентов с ограниченной кожной формой системного

склероза, прежде называемого CREST (кальциноз Raynaud’s, пищеводная дисфункция, склеродактилия, телеангиэктазии) вариант. Хотя при аутопсии 65% - 80% людей имеют гистопатологические изменения, связанные с ЛАГ, меньше чем у 10% развивается клинически очевидная болезнь (41). Эхокардиографические наблюдения показывают, что есть существенное распространенность незначительной и умеренной ЛГ у пациентов с болезнями соединительной ткани (41, 42). Однако, лечение и анамнез таких пациентов не были хорошо изучены. Гистология, связанная с ЛАГ, также наблюдалась при системной красной волчанке, смешанном заболевании соединительной ткани и ревматоидном артрите.


4.5. Легочная артериальная гипертензия, связанная с вирусом иммунодефицита человека
Популяционные исследования людей, зараженных ВИЧ, сообщают, что частота ЛАГ составляет приблизительно 0.5%, или 6 – 12 случаев от общей популяции, и не уменьшается значительно от агрессивной антиретровиральной терапии (43-45). Возникновение ЛАГ не зависит от счета CD4 или предыдущих оппортунистических инфекций, но, кажется, связано с продолжительностью ВИЧ-инфекции (46). Хотя, ЛАГ бывает с большей частотой у людей, которые использовали внутривенный препараты, не было установлено четкой этиологической связи с эмболией или портальной гипертензией, часто наблюдаемых у этих же пациентов из-за сопутствующего гепатита B или C. Поскольку ВИЧ непосредственно не заражает сосудистые эндотелиальные клетки или гладкие мышечные клетки, механизм ЛАГ при ВИЧ-инфекции остается неясным. Рутинный скрининг ЛАГ при ВИЧ не рекомендуется из-за относительно низкой распространенности болезни у

пациентов с ВИЧ.


4.6. Легочная артериальная гипертензия ассоциированная с портальной гипертензией
В большом ряду аутопсий гистологические изменения сопоставимые с ЛАГ обнаружены у 0.73% людей с циррозом печени, 6 раз встречалась на всех аутопсиях (47). Гемодинамические исследования выявили распространенность ЛАГ у этих людей в 2% - 6%; однако, эта распространенность может быть выше за счет трансплантации печени (48). Риск развития ЛАГ увеличивается по мере продолжительности портальной гипертензии. Механизм этой ассоциации неясен, но цирроз печени без присутствия портальной гипертензии

кажется недостаточным для развития ЛАГ. У пациентов с портальной гипертензией может также развиться ЛГ, связанная с увеличением кровотока и диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), которые важны, чтобы дифференцировать от ЛАГ.



Рис.
1. Пути патогенеза легочной артериальной гипертензии

Схематическое изображение возможных "толчков", вовлеченных в развитие ЛАГ. Повышение [Ca2+] cyt в PASMCs (из-за увеличенной активности Kv канала ➀ и мембранной деполяризации, которая открывает VDCCs; активизации TRPC каналов, которые участвуют в формировании рецептор- и резерв-управляемых каналов Ca2+ ➁; и активации мембран рецепторов [например, рецепторов серотонина, эндотелина или лейкотриена] ➂ и их спускающиеся вниз сигнальные каскады) вызывает сужение легочных сосудов, стимулирует быстрое увеличение PASMC, и ингибирует BMP-сигнальный путь, который приводит к антипролиферативному и проапоптотическому эффектам на PASMCs. Дисфункция BMP сигнализиции из-за мутации BMP-RII и деактивации BMP-RII/BMP-RI ➃ и деактивация функции kV и экспрессия ➀ уменьшает PASMC апоптоз и вызывает PASMC пролиферацию. Увеличение синтеза Ang-1 и выделения ➄ PASMCs увеличивают продукцию 5-HT деактивацию BMP-RIA в PAECs и далее увеличивают сокращение PASMC и пролиферацию, тогда как ингибирование окиси азота и синтез простациклина ➅ в PAECs уменьшаюм эндотелий-расслабляющий эффект на легочные артерии и вызывают стойкое сужение сосудов и подиферацию PASMC. Повышенная активность и экспрессия 5-HTT ➆ служат дополнительным путем стимуляции роста PASMC посредством пути MAPK. Кроме того, множество объединенных факторов, факторов транскрипции, протеинкиназ, внеклеточные металлопротеиназы и циркулирующие факторы роста служат "толчками", чтобы добиться фенотипического перехода нормальных клеток в сокращенные или гипертрофированные клетки и поддержать прогрессирование ЛАГ.


5-HT обозначает 5-hydroxytryptamine; 5-HTT, 5-HT транспорт; 5-HTR, 5-hydroxytryptophan; ang-1, angiopoietin; AVD, апоптозное уменьшение объема; BMP, bone morphogenetic protein; BMP-RI, BMP I типа рецепторы; BMP-RII, BMP II типа рецепторы; BMPR-IA, рецептор BMP IA; Ca2+, ион кальция; cо-Smad, общий smad; cyt, цитозин; DAG, diacylglycerol; Еm, мембранный потенциал; ЕТ-1, эндотелин-1; ЕТ-R, рецептор эндотелина; GPCR, G белок-спаянный рецептор; IP3, inositol 1,4,5-trisphosphate; K, калий; Кv, потенцилзависимый канал калия; MAPK, митоген-активизированная киназа белка; NO/PGI2, азотный oxide/prostacyclin; PAEC, легочная артериальная эндотелиальная клетка; ЛАГ, легочная артериальная гипертензия; PASMC, гладкая мышца легочной артерии; PDGF, полученный из тромбоцита фактор роста; PIP2, phosphatidylinositol biphosphate; PLC, фосфолипаза C; PLCв, PLC-бета; PLCу, PLC гамма; PKC, протеинкиназа C; ROC, управляемый рецептором канал кальция; R-Smad, активизированный рецептором smad сигнальный путь; RTK, киназа рецептора тирозина; SOC, управляемый резервом канал; SR, саркоплазматический ретикуллум; TIE2, рецептор тирозинпротеиновой киназы; TRPC, переходный рецептор потенциала канала; и VDCC, зависимый от напряжения канал кальция. Перепечатано из Yuan and Rubin (31a).
4.7. Легочная артериальная гипертензия, связанная с лекарствами и токсинами
Ассоциация между анорексигенами (подавляющие аппетит лекарства, которые увеличивают выделение серотонина и блокируют обратный захват серотонина) и ЛАГ первоначально наблюдалась в 1960-ых гг., когда была отмечена эпидемия ИРАГ (тогда названная ПЛГ) в Европе после введения аминоретика fumarate (49). После изъятия этого препарата, частота ЛАГ уменьшилась к фону; однако, структурно связанный

препараты, такие как fenfluramine и dexfenfluramine, впоследствии появились в 1980-ых. Использование этих препаратов в течение всего 3 месяцев также было связано с увеличенной частотой ИЛАГ (50). Эпидемиологические исследования также связали развитие ЛАГ с рапсовым маслом (51), L-триптофаном (52), и запрещенными препаратами, такими как methamphetamine и кокаин (53,54).


4.8. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с гемоглобинопатиями
ЛГ все более и более распознается у пациентов с серповидноклеточной болезнью с распространенностью около 30%, выявленная при эхокардиографическом исследовании (55,56). Более новые сообщения сообщают, что процент пациентов с серповидноклеточной болезнью, которые имеют ЛАГ, намного ниже, меньше 10%

(57). Это также выдвигает на первый план другие факторы, которые могут способствовать ЛГ у пациентов с серповидноклеточной болезнью, включая тромбоэмболическую болезнь, рестриктивную болезнь легких и левосердечную болезнь. Является ли ЛГ причиной увеличенной смертности или это суррогатный маркер, остается неясным; однако, 2-летняя смертность у этих пациентов составляет приблизительно 50% (55,56). Патобиология ЛГ при серповидноклеточной болезни вероятно многофакторная: серповидная клетка связана с легочной васкулопатией, аспленией, легочным паренхиматозным и сосудистым повреждением от острого грудного синдрома и системной потери биодоступного NO гемоглобином во время гемолиза и увеличенного окисления (58). Плазменная концентрация эндотелина-1 повышена у пациентов с серповидноклеточной болезнью (59). Несмотря на относительно умеренную ЛГ у многих из этих пациентов, гистопатология часто весьма подобна ЛАГ, включая плексиформные повреждения. Параметры гемодинамики при ЛГ, связанной с серповидноклеточной болезнью часто отличаются от таковых при других формах ЛАГ. РАР И PVR часто ниже, чем это наблюдается при ИЛАГ, но все же пациенты с серповидноклеточной болезнью и ЛГ являются часто очень симптомными. В отличие от пациентов с другими формами ЛАГ, которые по определению имеют нормальные систолическую и диастолическую функции, пациенты с серповидноклеточная болезнь-ЛГ часто имеют повышенное левосердечное давление наполнения, поддерживающее диастолическую дисфункцию ЛЖ. Они также имеют уменьшенный гемоглобин и высокий сердечный выброс, но имеют ограниченный системный транспорт кислорода. Другие анемии, включая гомозиготную бета-талассемию и наследственный сфероцитоз

также ассоциируются с развитием ЛГ (60,61).
4.9. Легочная артериальная гипертензия другой этиологии
ЛГ клинически и гистологически неразличимая от ИЛАГ наблюдалась приблизительно у 15% людей

с наследственной геморрагической телангиэктазией, автосомальной доминантной сосудистой дисплазией (13, 62). Есть также связь между тромбоцитозом, хроническим миелодиспластическим синдромом и развитием ЛАГ (63). Наконец, о высоком уровне aсплении и болезней щитовидной железы было сообщено у пациентов с ЛАГ (64,65).


4.10. Легочная артериальная гипертензия, связанная с патологией легочных вен или капилляров
В редких случаях типичные гистологические результаты ЛАГ связаны с окклюзивной венопатией (легочная

вено-окклюзивная болезнь) или микроваскулопатией (легочной капиллярный гемангиоматоз). В дополнение к гистологии ЛАГ, эти нозологии также представляют признаки легочной венозной гипертензии, включая легочный гемосидероз, интерстициальный отёк, и лимфатическую дилатацию (66). Хотя клиническая картина обычно не отличается от ЛАГ, о быстром развитии отёка легких после введения вазодилятаторов, таких как эпопростенол сообщалось при обоих нозологиях (67,68), что часто подсказывало соответствующий диагноз.


5. Естественное течение и выживаемость
Прогноз ЛАГ и показатели, влияющие на прогноз, были недавно рассмотрены (69). Естественное течение ИЛАГ

хорошо описано. Регистр Национальных Институтов Здоровья (NIH) проследил за 194 пациентами с ИЛАГ, зарегистрированных в 32 клинических центрах с 1981 г. до 1985 г. (70). Предполагаемая средняя выживаемость составляла 2.8 года, с 1-, 3-, и 5-летней выживаемостью 68 %, 48 %, и 34 %, соответственно. Исследования из Японии, Индии и Мексики имеют подобные результаты, со средней выживаемостью в диапазоне 2 - 3 лет.

Прогноз также зависит от основной этиологии (рисунок 2). Прогноз у пациентов с ЛАГ, связанной с

спектром склеродермических болезней, похоже, хуже, чем для ИЛАГ, и не леченная 2-летняя выживаемость может быть не ниже 40% (71). Даже при терапии эпопростенолом пациенты с ЛАГ, связанной со спектром склеродермических болезней, имеют менее благоприятный результат (72), хотя недавние данные предполагают, что в эру расширения терапии ЛАГ прогноз может улучшиться (73). Данные 2 исследований

(проспективное и ретроспективное) предполагают, что пациенты с ЛАГ, связанной с ВИЧ, похоже, имеют такую же выживаемость, как при ИЛАГ (43,74), и смертность в случае обычно связана с ЛАГ. Очевидно, что пациенты

с ВПС имеют лучший прогноз, чем с ИЛАГ, хотя сомнительно, отражает ли это относительную молодость этих пациентов, их лучшую адаптацию правого желудочка, или потенциальные преимущества остаточного шунта. В исследовании, оценивающем 100 взрослых с тяжелым ЛАГ, 37 из которых имели синдром Eisenmenger, и 6 из которых имели ранее восстановленные врожденные сердечные дефекты, страховая выживаемость нетрансплантированных пациентов была 97%, 89%, и 77% в 1, 2, и 3 года, соответственно, по сравнению с 77%, 69%, и 35% в 1, 2, и 3 года, соответственно, для пациентов с ИЛАГ (75). В когорте леченных эпопростенолом пациентов с ЛАГ выживаемость была больше с ВПС, чем с ИЛАГ (72).


следующая страница >>